Аванафил: инструкция по применению

Что такое аванафил

Аванафил — действующее вещество из группы ингибиторов ФДЭ-5 четвёртого поколения. Оригинальный препарат Stendra® был одобрен FDA 27 апреля 2012 года — ровно через девять лет после первых трёх ингибиторов ФДЭ-5 (силденафил, варденафил, тадалафил), став «первым новым рецептурным препаратом для лечения ЭД почти за десятилетие», по формулировке пресс-релиза FDA.^[1] В Европе препарат зарегистрирован под названием Spedra® (EMA, июнь 2013 года). Молекула разработана японской компанией Mitsubishi Tanabe Pharma и лицензирована американской Vivus Inc.

Аванафил создавался с конкретной целью: устранить главный практический недостаток «классической тройки» — необходимость принимать таблетку за 30–60 минут до близости. Благодаря уникальному фармакокинетическому профилю аванафил достигает пиковой концентрации в крови примерно за 30–45 минут, а клинический эффект у части мужчин наступает уже через 15 минут после приёма. Это единственный из одобренных ингибиторов ФДЭ-5, в официальной инструкции которого указано минимальное время приёма до полового акта «от 15 минут».^[2]

Помимо скорости, аванафил выделяется наиболее высокой избирательностью к ФДЭ-5 среди всех одобренных препаратов класса: его сродство к ФДЭ-5 превышает сродство к ФДЭ-6 более чем в 100 раз, а к ФДЭ-11 — более чем в 10 000 раз. Именно это объясняет практически полное отсутствие нарушений цветовосприятия и боли в спине — побочных эффектов, которые в разной степени характерны для других молекул класса.

Дженерики аванафила содержат ту же молекулу в той же дозировке, производятся по стандартам GMP и стоят значительно дешевле оригинала.

Как работает аванафил

Механизм действия аванафила идентичен остальным ингибиторам ФДЭ-5. При сексуальном возбуждении нервные окончания выделяют оксид азота (NO), который запускает синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цГМФ расслабляет гладкую мускулатуру сосудов кавернозных тел, что вызывает приток крови и формирует эрекцию. Фермент ФДЭ-5 постоянно разрушает цГМФ, ограничивая эрекцию. Аванафил блокирует ФДЭ-5, не давая цГМФ разрушаться преждевременно.

Эрекция возникает только при сексуальном возбуждении — препарат его не заменяет и не создаёт.

Чем аванафил принципиально отличается от «первого поколения» на молекулярном уровне? Структура молекулы устроена так, что она взаимодействует с участками активного центра ФДЭ-5, нетипичными для других изоформ. За счёт этого достигается одновременно высокая потентность (IC₅₀ ~5,2 нМ) и беспрецедентная для класса избирательность:

• ФДЭ-6 (сетчатка, отвечает за цветовое зрение) — более 100-кратная избирательность к ФДЭ-5. Для сравнения: у силденафила только ~16-кратная, у варденафила ~21-кратная.
• ФДЭ-11 (мышечная ткань, тестикулы) — более 10 000-кратная. Тадалафил: ~25-кратная — именно этим объясняются боли в спине при приёме тадалафила.
• ФДЭ-1 (сердце, сосуды) — более 10 000-кратная. Силденафил: ~380-кратная.

Практически это означает: нарушение цветовосприятия при применении аванафила в клинических исследованиях зафиксировано не было даже при дозе 200 мг, боль в спине и миалгия встречались менее чем у 2% пациентов.^[3]

Дозировки

Аванафил официально одобрен в трёх дозировках: 50, 100 и 200 мг.

50 мг — сниженная доза

Применяется при необходимости уменьшить дозу из соображений переносимости, а также для пациентов, принимающих умеренные ингибиторы CYP3A4. Стартовая доза по «минимальному» сценарию — за 30 минут до полового акта.

100 мг — рекомендованная стартовая доза

Именно с 100 мг начинает большинство пациентов. Может приниматься уже за 15 минут до близости. Если 100 мг недостаточно — возможно повышение до 200 мг.

200 мг — максимальная доза

Применяется при недостаточном ответе на 100 мг. В долгосрочном исследовании 65% мужчин, не ответивших на 100 мг, ответили на 200 мг.^[4] Может также приниматься за 15 минут до полового акта.

Максимальная частота — 1 раз в сутки. Аванафил принимается «по требованию» — не предназначен для ежедневного режима.

Как принимать

Время приёма

Ключевое практическое преимущество аванафила перед остальными ингибиторами ФДЭ-5: дозы 100 и 200 мг официально разрешено принимать за 15 минут до планируемой половой активности (50 мг — за 30 минут). Медиана Tmax натощак — 30–45 минут; в фазе 3 клинических исследований около двух третей попыток, предпринятых до 15 минут после приёма, завершились успехом.^[5] Это не означает, что эффект гарантированно наступит за 15 минут у каждого, — Tmax индивидуален, и рекомендованное «окно» 15–30 минут даёт больший запас надёжности.

Таблетку не разжёвывать, запивать водой (~200 мл).

Влияние еды

Высокожирная еда задерживает достижение пиковой концентрации в среднем на 1,1–1,25 часа, но не меняет общую экспозицию (AUC). Это значит, что аванафил можно принять после любого приёма пищи — он всё равно подействует, просто чуть медленнее. Для максимальной скорости наступления эффекта принимайте натощак или после лёгкого перекуса. Позиционирование «можно с едой» — клиническая реальность для стандартного использования, но если вы хотите использовать главное преимущество аванафила (быстрый старт), жирного плотного ужина лучше избежать.^[6]

Алкоголь

В специальном фармакодинамическом исследовании аванафил (200 мг) + алкоголь (0,5 г/кг, ~3 единицы, уровень в крови 0,057%) привёл к дополнительному снижению систолического/диастолического давления на 3,5/4,5 мм рт.ст. и увеличению ЧСС на 9,3 уд/мин по сравнению с алкоголем без аванафила. Случаев ортостатической гипотонии зафиксировано не было. Практический вывод: умеренные дозы алкоголя (~3 единицы = примерно 2 бокала вина) при разовом приёме аванафила клинически допустимы для большинства здоровых мужчин. При значительном количестве алкоголя (>3 единиц) FDA предупреждает о риске ортостатических явлений — головокружения, тахикардии, снижения давления при вставании.^[6]

Эффективность

Аванафил прошёл три ключевых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых фаза-3 исследования с участием 1267 мужчин: в общей популяции с ЭД, у пациентов с сахарным диабетом и у мужчин после нервосберегающей радикальной простатэктомии.

Общая популяция

В ключевом фаза-3 РКИ на 646 мужчинах с лёгкой-тяжёлой ЭД аванафил 50, 100 и 200 мг достоверно улучшил все первичные конечные точки по сравнению с плацебо (шкала IIEF-EF, SEP2, SEP3). Показательны данные по времени приёма до попытки: из 300 попыток полового акта, предпринятых менее чем через 15 минут после приёма аванафила, 64–71% завершились успехом — против 27% в группе плацебо. Аналогичная эффективность наблюдалась и при попытках спустя более 6 часов после дозирования.^[5]

При сахарном диабете

В исследовании REVIVE-Diabetes на 390 мужчинах с ЭД и диабетом 1 или 2 типа аванафил 100 и 200 мг значимо превысил плацебо по всем первичным показателям. SEP3 (успешный половой акт) вырос с 8% до 34% (100 мг) и до 40% (200 мг) — против роста с 10% до 20% в группе плацебо. Эффективность регистрировалась уже при попытках, предпринятых менее чем через 15 минут после приёма.^[7]

После нервосберегающей радикальной простатэктомии

В фаза-3 исследовании на 298 мужчинах после билатеральной нервосберегающей простатэктомии аванафил 100 и 200 мг достоверно улучшил все три первичные конечные точки (SEP2, SEP3, IIEF-EF) по сравнению с плацебо. Быстрое начало действия и сохранение эффекта отмечены для всех интервалов между приёмом и попыткой — от «менее 15 минут» до «более 6 часов».^[8]

Долгосрочное применение

В открытом 52-недельном расширении двух фаза-3 исследований (712 пациентов) доля успешных попыток SEP2 выросла с 44% до 83% (100 мг), SEP3 — с 13% до 68%. Средний балл IIEF-EF улучшился с 13,6 до 22,2. Менее 3% пациентов прекратили приём из-за нежелательных явлений.^[4]

Побочные эффекты

Аванафил демонстрирует один из наиболее благоприятных профилей переносимости среди всех ингибиторов ФДЭ-5. Частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений в исследованиях составила менее 3% — сопоставимо с плацебо.

Частые (≥2% пациентов)

Головная боль, покраснение лица (флашинг), заложенность носа, назофарингит, боль в спине (частота близка к плацебо — значительно ниже, чем при тадалафиле). Все эти реакции дозозависимы и кратковременны.

Что принципиально НЕТ у аванафила

В клинических фаза-3 исследованиях при всех трёх дозах (50, 100, 200 мг) не было зарегистрировано ни одного случая нарушения цветовосприятия. Это прямое следствие высокой избирательности аванафила к ФДЭ-5 относительно ФДЭ-6 сетчатки. Боль в спине и миалгия встречались менее чем у 2% пациентов — также значительно реже, чем при тадалафиле. Аванафил не вызывает удлинения интервала QT — в отличие от варденафила.^[3]

Нечастые (0,1–1%)

Головокружение, диспепсия, тошнота, кожная сыпь.

Редкие, но серьёзные (<0,1%)

• Приапизм — болезненная эрекция более 4 часов. Требует немедленной медицинской помощи. При промедлении — необратимое повреждение тканей.
• НАИОН (неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва) — внезапное снижение зрения, описано как класс-эффект ингибиторов ФДЭ-5.
• Внезапное снижение слуха — единичные постмаркетинговые случаи.

Противопоказания

Абсолютные

• Нитраты в любой форме — нитроглицерин, изосорбида динитрат/мононитрат, нитроспрей. Совместный приём вызывает опасное падение давления. Абсолютное противопоказание для всего класса ингибиторов ФДЭ-5.
• Сильные ингибиторы CYP3A4 — кетоконазол, итраконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, нелфинавир, саквинавир. Аванафил противопоказан совместно со всеми сильными ингибиторами CYP3A4 (у силденафила и тадалафила в этом случае доза снижается, а не препарат отменяется — это специфика аванафила, связанная с очень высокой кратностью повышения AUC: кетоконазол повышает AUC аванафила в 13 раз).
• Риоцигуат (Адемпас®) — противопоказан совместный приём.
• Тяжёлые сердечно-сосудистые состояния, при которых сексуальная активность противопоказана: нестабильная стенокардия, инфаркт или инсульт менее 6 месяцев назад, тяжёлая сердечная недостаточность, неконтролируемые аритмии, выраженная гипотония (<90/50 мм рт.ст.) или гипертония (>170/110 мм рт.ст.).
• Потеря зрения на один глаз из-за НАИОН в анамнезе.
• Гиперчувствительность к аванафилу.
• Возраст до 18 лет.

Относительные (требуют осторожности)

• Умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, амприенавир, дилтиазем, флуконазол, верапамил) — максимальная доза 50 мг в 24 часа.
• Контролируемая гипертония, стабильная ИБС — после оценки кардиологического риска.
• Анатомические деформации полового члена (болезнь Пейрони) — риск приапизма.
• Серповидноклеточная анемия, лейкоз, миеломная болезнь — риск приапизма.
• Пигментный ретинит.
• Умеренная печёночная недостаточность (Child-Pugh B) — данные ограничены, осторожность.
• Тяжёлая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) и гемодиализ — данные ограничены, не рекомендуется.

Лекарственные взаимодействия

Абсолютные противопоказания к совместному применению

Нитраты. После приёма аванафила нитраты нельзя применять как минимум 24 часа (при T½ ~5 ч — аналогично силденафилу и варденафилу; у тадалафила интервал длиннее: 48 ч).

Сильные ингибиторы CYP3A4. Кетоконазол (400 мг/сут) повышает AUC аванафила в 13 раз, Cmax — в 3 раза, удлиняет T½. Это наиболее жёсткое ограничение аванафила в сравнении с другими молекулами класса (тадалафил и варденафил при совместном приёме с ритонавиром просто имеют сниженные дозовые лимиты). Полный список: кетоконазол, итраконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, нелфинавир, саквинавир.

Риоцигуат — противопоказан.

Требуют коррекции дозы

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (эритромицин, амприенавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосамприенавир, верапамил) — максимум 50 мг за 24 часа.

Альфа-адреноблокаторы (тамсулозин, доксазозин) — аддитивный гипотензивный эффект. При стабильной дозе альфа-блокатора — максимум 50 мг аванафила. Начинать осторожно, при необходимости дополнительно снизить дозу.

Существенные дозы алкоголя (>3 единиц) — усиленный гипотензивный эффект, риск ортостатических явлений.

Умеренные взаимодействия

Грейпфрутовый сок — ингибирует кишечный CYP3A4, избегать. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, зверобой) — снижают AUC аванафила, эффект может ослабнуть.

Без значимых взаимодействий

Варфарин, дигоксин, омепразол, ротиглибурид — клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Особые группы пациентов

Пожилые мужчины (65+)

В популяционных фармакокинетических исследованиях у здоровых мужчин 65–80 лет AUC аванафила была несколько выше, чем у молодых. Официальная инструкция указывает, что коррекция начальной дозы не требуется; при этом рекомендуется проявлять обычную осторожность при подборе дозы у пожилых пациентов с учётом сопутствующей терапии.

Сахарный диабет

Аванафил эффективен при диабетической ЭД — это подтверждено в специальном фаза-3 РКИ. Особый плюс для этой группы: нет нарушений цветовосприятия (диабетики нередко имеют сопутствующую диабетическую ретинопатию), минимальные мышечно-скелетные побочные эффекты. Стартовая доза — 100 мг, при необходимости — 200 мг.

После операций на предстательной железе

Аванафил показал эффективность после нервосберегающей простатэктомии. Как и для всех ингибиторов ФДЭ-5, результат зависит от степени сохранности нервных пучков. При полном нейрональном повреждении эффективность ограничена.

Нарушения функции печени

Лёгкая (Child-Pugh A) — коррекция не нужна. Умеренная (Child-Pugh B) — данные ограничены, рекомендуется осторожность. Тяжёлая (Child-Pugh C) — не рекомендуется.

Нарушения функции почек

Лёгкая и умеренная — коррекция не нужна. Тяжёлая (КК <30 мл/мин) и гемодиализ — данные отсутствуют, не рекомендуется.

Сердечно-сосудистые заболевания

Контролируемая гипертония и стабильная ИБС не являются абсолютными противопоказаниями. В дозе 200 мг аванафил вызывал временное снижение систолического давления в среднем на 8,0 мм рт.ст. и диастолического на 3,3 мм рт.ст. у здоровых добровольцев — умеренный эффект, типичный для класса. Решение принимается совместно с кардиологом.

Что делать, если...

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°C, в сухом, защищённом от прямого солнечного света месте. Беречь от детей. Срок годности — указан на упаковке, как правило 2–3 года.

Препараты на основе аванафила в нашем каталоге

Все перечисленные препараты содержат аванафил в качестве действующего вещества. Данная инструкция распространяется на все из них.