Безопасность и переносимость Дапоксетина (Priligy)

Дапоксетин является единственным зарегистрированным эффективным, безопасным и хорошо переносимым традиционным средством в лечении преждевременного семяизвержения. В клинических исследованиях дапоксетин увеличивал время до наступления эякуляции в четыре раза от базового уровня. Хотя ежедневное использование не по прямому назначению некоторых СИОЗС отличных от дапоксетина и показывает несколько лучшую динамику в задержке эякуляции, тем не менее, такие исследования ограничены очень маленькой выборкой пациентов и в них не изучались другие важные показатели (контроль над эякуляцией, удовлетворение себя и партнера и другие эффекты, связанные с безопасностью). В настоящее время дапоксетин — единственный препарат, который имеет огромную базу данных по эффективности и безопасности использования для мужчин с преждевременной эякуляцией. Это единственное вещество прошедшее полномасштабные исследования и для которого изучалось прямое воздействие на процесс эякуляции.

В целом, исследования с дапоксетином в дозировках в 30 и 60 мг переносились довольно таки хорошо и с очень низкой частотой нежелательных последствий. Более 50% из всех нежелательных побочных эффектов сообщались при первом приеме 4-х недельных исследований III фазы и обычно включали в себя проблемы с желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой. Что примечательно, практически все они проходили к концу 4-х недельного цикла исследований. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, диарея, головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, усталость и назофарингит (Таблица 3). В отличии от других СИОЗС, которые, как правило, негативно воздействуют на эректильную дисфункцию и либидо, дапоксетин практически не затрагивает эти процессы. Так, лишь 1,6% пользователей сообщили о снижении либидо принимавших плацебо; 2.3% сообщили о снижении либидо принимавших дапоксетин 30 мг лишь по необходимости (не постоянно); 2.6% - принимавших дапоксетин в дозировке 60 мг также при необходимости; и всего лишь 1.2% людей сообщили о снижении либидо принимавших дапоксетин 60 мг ежедневно. Побочные эффекты (ПЭ) дапоксетина зависят от дозы и, как правило совпадают с фармакологическим профилем дапоксетина. Это случается приблизительно во время пиковых концентраций в плазме крови ( ≈1,3ч ) и длятся примерно 1,5 часа. Большинство ПЭ были от легкой до умеренной степени тяжести, и лишь немногие субъекты сообщили о тяжелых ( ≈3% ) или серьезных (≤1%) нежелательных эффектах. Степень выявления каких-либо побочных эффектов возникает от плацебо - 1,0%, от дапоксетина 30 мг (однократный прием по мере необходимости) – 3,5%, от дапоксетина 60 мг (однократный прием по мере необходимости) – 8,8%, и 60 мг (прием ежедневно) – 10%.

Наиболее наглядная картина, связанная с побочными эффектами дапоксетина, показана в Таблице 3.

Таблица 3. Неблагоприятные побочные эффекты, возникающие вследствие приема дапоксетина, исходя из данных III фазы исследований.

Сердечно-сосудистая безопасность

Сердечно-сосудистая оценка безопасности дапоксетина была проведена на всех этапах разработки лекарственных препаратов, в том числе и доклинических исследованиях. В I фазе доклинических исследованиях по безопасности изучалось влияние дапоксетина на QT/ корригированный QT(QTc) интервал у здоровых людей, а в III фазе проводилось рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, оценивающее безопасность (и эффективность) препарата. Доклинические исследования фармакологической безопасности не выявили никакого негативного электрофизиологического или гемодинамического действия при концентрациях дапоксетина более чем в два раза рекомендуемых терапевтических доз. Фаза I клинических исследований фармакологии дапоксетина показала, что дапоксетин в дозировках даже в четыре раза больше, чем максимальная рекомендуемая доза, не продлевает QT / QTc интервал и не имеет никаких клинически значимых электрокардиографических эффектов, ни доказательств запаздывающей реполяризации или каких-либо других эффектов проводимости. В III фазе клинических исследований дапоксетина у мужчин с преждевременной эякуляцией отмечено, что дапоксетин в целом безопасен и хорошо переносится в дозировках 30 и 60 мг принимаемых по мере необходимости время от времени.

Особое внимание было уделено сердечно-сосудистым вопросам, связанных с безопасностью, так как известно, что группа СИОЗС могут провоцировать вазовагальные обмороки. Во время I фазы доклинических испытаний было зафиксировано пять случаев вазовагального обморока. Об большинстве происходящих обмороков сообщили во время клинической программы в первый день после принятия первой дозы, когда проводились медицинские процедуры (например, ортостатическая проба, венепункция…). Предполагается, что данные процедуры могут самостоятельно провоцировать обмороки. Во всех пяти исследованиях, обмороки (в том числе потери сознания) произошли в 0,05%, 0,06% и 0,23% пациентов, получавших плацебо, дапоксетин 30 мг и дапоксетин 60 мг, соответственно. Обморок не связан был с симптоматической или устойчивой тахиаритмией во время ЭКГ мониторинга на 3353 субъектах. Частота обмороков у субъектов, у которых была обнаружена желудочковая тахикардия с помощью ЭКГ была одинаковой для тех, кто получал дапоксетин или плацебо. Предполагается, что Дапоксетин не является аритмогенным средством и маловероятно, что дапоксетин каким либо образом ответственный за механизм возникновения обмороков. Было статически незначительное увеличение в числе одиноких вентикулярных и суправентикулярных эктопичесих сокращений в группах принимавших дапоксетин, но этот вывод не считается клинически значимым, учитывая доброкачественный характер эктопических желудочковых сокращений, даже при отсутствии структурной болезни сердца. Обмороки случались чаще от первой дозы дапоксетина и происходили в 0,19% пациентов против 0,08% с последующих доз. Обмороки происходили более чаще в лабораторных условиях (0,31%) по сравнению с вне лаборатории (0,08%), что вероятнее всего связано с местом исследования, и связано с такими процедурами как венепункция и ортостатическая проба, которые, также могут провоцировать обмороки. Это согласуется с предыдущими сообщениями, показывающими, что эти и подобные факторы способствуют или вызывают вазовагальный обморок. Результаты исследования дапоксетина продемонстрировали, что дапоксетин проявляет лишь незначительное посредственное влияние на вазовагальный (нейрокардиогенный) обморок. Никаких других серьезных побочных эффектов связанных с приемом дапоксетина на сердечно-сосудистую систему не было выявлено.

Нейрокогнитивная безопасность

Исследования СИОЗС у пациентов с серьезными психическими расстройствами, например, депрессией или обсессивно-компульсивным расстройством, предполагают, что СИОЗС, потенциально имеют определенные риски безопасности, включая нейрокогнитивные побочные эффекты, такие как тревога, гипомания, акатизия и изменения в настроении. Систематический анализ рандомизированных контролируемых исследований предполагает небольшое увеличение риска суицидальных мыслей или попыток самоубийства среди молодежи, но не у взрослых. Тем не менее, эти риски безопасности СИОЗС ранее не оценивались у мужчин с преждевременной эякуляцией. Исследования безопасности в Северной Америке [Кауфман и др. 2009] и Международном исследовании [Бюва и др. 2009], провели ряд СИОЗС-связанных опытов предназначенных выявить какие-либо нейрокогнитивные побочные эффекты, такие как изменения в настроении, беспокойствие, акатизия или склонность к суицидальным мыслям. Исследования были оценены с использованием целого ряда проверенных мер, включая Шкалу депрессии Бека II, шкалу депрессии Монтгомери-Азберг, Шкалу тревожности по Гамильтону, Шкалу Акатизии Барнса. Дапоксетин не оказывает влияния на настроение и никоим образом не потенцирует тревогу, акатизию и суицидальное поведение.

Абстинентный синдром

Длительная терапия СИОЗС для психических заболеваний, предрасполагает пациентов к абстинентному синдрому в случае, когда лечение приостановлено резко. Синдром выхода из СИОЗС зачастую характеризуется головокружением, головной болью, тошнотой, рвотой и диареей, а иногда возбуждением, нарушением концентрации внимания, реалистичные сны, деперсонализация, раздражительность и суицидальные мысли. Риск отмены дапоксетина оценивали с помощью Шкалы Признаков и Симптомов Отмены (DESS), в котором часть субъектов отменили на 1 неделю прием дапоксетина и вновь были рандомизированы и продолжили лечение дапоксетином или плацебо, а кто-то продолжил лечение дапоксетином лишь при необходимости. Часть субъектов продолжила ежедневный прием дапоксетина или плацебо, а часть перешли от дапоксетина к плацебо. DESS включает 43 возможных признаков и симптомов отмены, каждый отмечался пометкой о состоянии субъекта – хуже, без изменений, или улучшение состояния. В результате была зафиксирована очень низкая частота синдрома СИОЗС-отмены в группах принимавших дапоксетин. В Международном исследовании частота синдрома отмены препарата была 3,0%, 1,1% и 1,3% для тех, кто продолжительное время принимали дапоксетин 60 мг, 30 мг и соответственно плацебо. Синдром отмены к дапоксетину не был выявлен у субъектов, перешедших с дапоксетина в 30 мг на плацебо, и принимавших его по мере необходимости. Отсутствие хронической стимуляции серотонинергической системы дапоксетином исключает десенсибилизацию и подавление постсинаптических рецепторов серотонина, что, как правило, происходит только при хроническом употреблении СИОЗС. Однократное использование дапоксетина только при необходимости для лечения ПЭ может свести к минимуму риск симптомов отмены.