Безпека та переносимість Дапоксетину (Priligy)

Дапоксетин є єдиним зареєстрованим ефективним, безпечним традиційним засобом у лікуванні передчасного сім'явипорскування. У клінічних дослідженнях дапоксетин збільшував час до настання еякуляції вчетверо від базового рівня. Хоча щоденне використання не за прямим призначенням деяких СІЗЗЗ відмінних від дапоксетину і показує дещо кращу динаміку в затримці еякуляції, проте такі дослідження обмежені дуже маленькою вибіркою пацієнтів і в них не вивчалися інші важливі показники (контроль над еякуляцією, задоволення себе та партнера та інші ефекти, пов'язані з безпекою). В даний час дапоксетин – єдиний препарат, який має величезну базу даних щодо ефективності та безпеки використання для чоловіків із передчасною еякуляцією. Це єдина речовина, що пройшла повномасштабні дослідження і для якої вивчався прямий вплив на процес еякуляції.

Загалом, дослідження дапоксетину у дозах в 30 і 60 мг переносились досить добре і з дуже низькою частотою небажаних наслідків. Більше 50% з усіх небажаних побічних ефектів повідомлялися при першому прийомі 4-х тижневих досліджень III фази і зазвичай включали проблеми зі шлунково-кишковим трактом і центральною нервовою системою. Що примітно, майже всі вони проходили до кінця 4-х тижневого циклу досліджень. Найчастішими побічними ефектами були нудота, діарея, головна біль, запаморочення, безсоння, сонливість, втома і назофарингіт (Таблиця 3). На відміну від інших СІЗЗЗ, які, як правило, негативно впливають на еректильну дисфункцію та лібідо, дапоксетин практично не торкається цих процесів. Так, лише 1,6% користувачів повідомили про зниження лібідо, що приймали плацебо; 2.3% повідомили про зниження лібідо, що приймали дапоксетин 30 мг лише за необхідності (не постійно); 2.6% - приймали дапоксетин у дозуванні 60 мг також за необхідності; і лише 1.2% людей повідомили про зниження лібідо приймали дапоксетин 60 мг щодня. Побічні ефекти (ПЕ) дапоксетину залежать від дози і, як правило, збігаються з фармакологічним профілем дапоксетину. Це трапляється приблизно під час пікових концентрацій у плазмі ( ≈1,3 год ) і триває приблизно 1,5 години. Більшість ПЕ були від легкого до помірного ступеня тяжкості, і лише деякі суб'єкти повідомили про тяжкі (≈3%) або серйозні (≤1%) небажані ефекти. Ступінь виявлення будь-яких побічних ефектів виникає від плацебо - 1,0%, від дапоксетину 30 мг (одноразовий прийом у міру необхідності) – 3,5%, від дапоксетину 60 мг (одноразовий прийом у міру необхідності) – 8,8%, та 60 мг (прийом щодня) – 10%.

Наочніша картина, пов'язана з побічними ефектами дапоксетину, показана в Таблиці 3.

Таблиця 3. Несприятливі побічні ефекти, що виникають внаслідок прийому дапоксетину, виходячи з даних III фази досліджень.

Серцево-судинна безпека

Серцево-судинна оцінка безпеки дапоксетину була проведена на всіх етапах розробки лікарських препаратів, у тому числі і доклінічних дослідженнях. У I фазі доклінічних безпекових досліджень вивчався вплив дапоксетину на QT/ коригований QT(QTc) інтервал у здорових людей, а в III фазі проводилося рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження, що оцінює безпеку (і ефективність) препарату. Доклінічні дослідження фармакологічної безпеки не виявили жодної негативної електрофізіологічної або гемодинамічної дії при концентраціях дапоксетину більш ніж удвічі рекомендованих терапевтичних доз. Фаза I клінічних досліджень фармакології дапоксетину показала, що дапоксетин у дозуваннях навіть у чотири рази більший, ніж максимальна рекомендована доза, не продовжує QT/QTc інтервал і не має жодних клінічно значущих електрокардіографічних ефектів, ні доказів запізнювальної реполяризації або будь-яких ефектів кардіопровідності. У III фазі клінічних досліджень дапоксетину у чоловіків з передчасною еякуляцією зазначено, що дапоксетин загалом безпечний і добре переноситься в дозах 30 та 60 мг, які приймалися при необхідності час від часу.

Особливу увагу було приділено серцево-судинним питанням, пов'язаним з безпекою, оскільки відомо, що група СІЗЗС можуть спровокувати вазовагальні непритомності. Під час І фази доклінічних випробувань було зафіксовано п'ять випадків вазовагального непритомності. Про більшість непритомностей повідомили під час клінічної програми в перший день після прийняття першої дози, коли проводилися медичні процедури (наприклад, ортостатична проба, венепункція…). Передбачається, що ці процедури можуть також самостійно провокувати непритомність. У всіх п'яти дослідженнях, непритомність (у тому числі втрати свідомості) відбулися у 0,05%, 0,06% та 0,23% пацієнтів, які отримували плацебо, дапоксетин 30 мг та дапоксетин 60 мг відповідно. Непритомність не пов'язана з симптоматичною або стійкою тахіаритмією під час ЕКГ моніторингу 3353 суб'єктах. Частота непритомності у суб'єктів, у яких була виявлена ​​шлуночкова тахікардія за допомогою ЕКГ, була однаковою для тих, хто отримував дапоксетин або плацебо. Передбачається, що Дапоксетин не є аритмогенним засобом і малоймовірно, що дапоксетин якимось чином відповідає за механізм виникнення непритомності. Було статично незначне збільшення серед одиноких вентикулярних і суправентикулярних ектопічних скорочень у групах, що приймали дапоксетин, але цей висновок не вважається клінічно значущим, враховуючи доброякісний характер ектопічних шлуночкових скорочень, навіть за відсутності структурної хвороби серця. Непритомність траплялася частіше від першої дози дапоксетину і відбувалася у 0,19% пацієнтів проти 0,08% з наступних доз. Непритомність відбувалася частіше в лабораторних умовах (0,31%) порівняно з поза лабораторією (0,08%), що найімовірніше пов'язано з місцем дослідження, і з такими процедурами як венепункція та ортостатична проба, які також можуть провокувати непритомність . Це узгоджується з попередніми повідомленнями, що показують, що ці та подібні фактори сприяють або викликають вазовагальну непритомність. Результати дослідження дапоксетину продемонстрували, що дапоксетин виявляє лише незначний посередній вплив на вазовагальну (нейрокардіогенну) непритомність. Жодних інших серйозних побічних ефектів, пов'язаних з прийомом дапоксетину на серцево-судинну систему, не було виявлено.

Нейрокогнітивна безпека

Дослідження СІЗЗС у пацієнтів з серйозними психічними розладами, наприклад, депресією або обсесивно-компульсивним розладом, припускають, що СІЗЗС, потенційно мають певні ризики безпеки, включаючи нейрокогнітивні побічні ефекти, такі як тривога, гіпоманія, акатизія та зміни в настрої. Систематичний аналіз рандомізованих контрольованих досліджень передбачає невелике збільшення ризику суїцидальних думок чи спроб самогубства серед молоді, але не дорослих. Тим не менш, ці ризики безпеки СІЗЗС раніше не оцінювалися у чоловіків з передчасною еякуляцією. Дослідження безпеки в Північній Америці [Кауфман та ін. 2009] та Міжнародному дослідженні [Бюва та ін. 2009], провели ряд СІЗЗС-пов'язаних дослідів призначених виявити будь-які нейрокогнітивні побічні ефекти, такі як зміни в настрої, занепокоєння, акатизія або схильність до суїцидальних думок. Дослідження були оцінені з використанням низки перевірених заходів, включаючи Шкалу депресії Бека II, шкалу депресії Монтгомері-Азберг, Шкалу тривожності по Гамільтону, Шкалу Акатизії Барнса. Дапоксетин не впливає на настрій і жодним чином не потенціює тривогу, акатизію та суїцидальну поведінку.

Абстинентний синдром

Тривала терапія СІЗЗЗ для психічних захворювань, що провокує пацієнтів до абстинентного синдрому у разі, коли лікування призупинено різко. Синдром виходу із СІОЗС найчастіше характеризується запамороченням, головним болем, нудотою, блюванням та діареєю, а іноді збудженням, порушенням концентрації уваги, реалістичним снам, деперсоналізації, дратівливісті та суїцидальним думкам. Ризик скасування дапоксетину оцінювали за допомогою Шкали Ознак та Симптомів Скасування (DESS), в якому частина суб'єктів скасували на 1 тиждень прийом дапоксетину і знову були рандомізовані та продовжили лікування дапоксетином або плацебо, а хтось продовжив лікування дапоксетином лише за необхідності. Частина суб'єктів продовжила щоденний прийом дапоксетину або плацебо, а частина перейшла від дапоксетину до плацебо. DESS включає 43 можливі ознаки та симптоми відміни, кожен відзначався позначкою про стан суб'єкта – гірше, без змін, або поліпшення стану. В результаті була зафіксована дуже низька частота синдрому СІЗЗС-скасування в групах, що приймали дапоксетин. У Міжнародному дослідженні частота синдрому відміни препарату була 3,0%, 1,1% та 1,3% для тих, хто тривалий час приймали дапоксетин 60 мг, 30 мг та відповідно плацебо. Синдром скасування дапоксетину не був виявлений у суб'єктів, що перейшли з дапоксетину в 30 мг на плацебо, і приймали його при необхідності. Відсутність хронічної стимуляції серотонінергічної системи дапоксетином виключає десенсибілізацію та пригнічення постсинаптичних рецепторів серотоніну, що зазвичай відбувається тільки при хронічному вживанні СІЗЗС. Одноразове використання дапоксетину лише за необхідності для лікування ПЕ може звести до мінімуму ризик симптомів відміни.