Ефективність Дапоксетину. Дослідницькі дані клінічних випробувань

Дані щодо визначення доз дапоксетину були отримані в результаті двох багатоцентрових дослідів ІІ-ї фази випробувань, які надалі використовувалися для визначення необхідних доз для ІІІ-ї фази дослідження. Обидва дослідження використовували рандомізовані, плацебо-контрольовані, подвійні сліпі, триперіодні, перехресні дослідження на суб'єктах з діагнозом ПЕ відповідно до критеріїв DSM-IV — IELT менше 2 хв у 75% випадків і як мінімум на основі 4-х статевих актів. Досліджуваний препарат вводили за 1-2 години до планового статевого акту, з умовою, що суб'єкти дослідження мали займатися сексом хоча б двічі на тиждень. На первинному етапі IELT фіксувався за допомогою секундоміра. У першому дослідженні, 128 із 157 рандомізованих пацієнтів пройшли його від початку до кінця. Пацієнти були рандомізовані для отримання 20 мг, 40 мг дапоксетину або плацебо протягом 4 тижнів без періоду відміни між групами лікування. Базовий IELT (мається на увазі середній вихідний IELT = 1,34 хв) був оцінений на основі даних, наданих пацієнтами. У другому дослідженні взяло участь 160 пацієнтів, з яких 130 пацієнтів його завершили. Пацієнти були рандомізовані для отримання 60 мг, 100 мг та плацебо протягом 2 тижнів, розділених 3-денними періодами відміни. Базовий IELT (середній вихідний IELT = 1,01 хв) також вимірювався за допомогою секундоміра.

На основі даних досліджень лікування – всі чотири дози дапоксетину були ефективні і перевершували плацебо у збільшенні IELT у 2 – 3.2 рази залежно від дози порівняно з вихідним рівнем IELT, що чітко відображено у зведеній таблиці 2. /p>

Таблиця 2. Результати досліджень II та III фаз дапоксетину. [Buvat та ін. 2009; Hellstrom та ін. 2004, Kaufman та ін. 2009; McMahon та ін. 2010; Pryor та ін. 2006.]

Ефективність дапоксетину в дозі 20 мг була порівняно незначною, тому така доза була виключена в подальших дослідженнях у фазі III. Також не знайшли застосування дози понад 60 мг у подальших дослідженнях через частоту виникнення побічних ефектів. Найбільш поширеними побічними ефектами була нудота, що відбувалося у 0,7%, 5,6%, та 16,1% пацієнтів з плацебо, дапоксетин у дозуванні 60 мг та 100 мг відповідно. У цілому, дапоксетин 60 мг краще переносився, ніж дапоксетин 100 мг. На основі цих результатів дози 30 мг та 60 мг були обрані для подальшого дослідження ефективності та безпеки у фазі III.

Третя фаза досліджень Дапоксетину

П'ять рандомізованих, плацебо-контрольованих клінічних випробувань III фази включали два ідентичні дослідження, проведені в США, що дозволило об'єднати дані бази даних досліджень. Міжнародні дослідження з безпеки проводилися також у 16 ​​країнах Європи, Аргентині, Бразилії, Канаді, Ізраїлі, Мексиці, Південній Африці, Північній Америці, а також Австралії та країнах Азіатсько-Тихоокеанського регіону. Робилося це, щоб визначити можливі побічні ефекти та ефективність у різних етнічних групах. Дапоксетин не виявив будь-яких відмінностей у метаболізмі у різних етнічних групах і також показав досить хорошу ефективність. Період терапії дапоксетин становив від 9 до 24 тижнів. Загалом, 6081 чоловік із середнім віком 40,6 років (діапазон 18-82 роки) з 32 країн взяли участь у дослідженні, з них 4232 (69,6%) суб'єктів пройшли повний шлях досліджень. Таким чином, дані клінічні випробування є фактично найбільшою базою даних у лікуванні ПЕ.

Критерії оцінки у 4-му та 5-му дослідженні фази III проводилися згідно з критеріями DSM-IV-TR: первинний IELT менше 2 хв у 75% випадків щонайменше зареєстрованих у 4-х сексуальних зв'язках. Первинний IELT загалом становив 0,9 хв з урахуванням аналізів всіх суб'єктів загалом. Не менше 58% піддослідних також згідно з критеріями ISSM мали вроджений тип передчасної еякуляції. Суб'єкти повідомили, що перші прояви ПЕ вони відзначали в середньому з 15,1 років та при відборі 64,9% суб'єктів класифікувалися дослідниками як такі, що мають вроджену ПЕ. Демографічні та вихідні характеристики були схожими у різних дослідженнях, що дозволило об'єднати дані для аналізу у фазі III.

В критерії оцінки був включений час, виміряний секундоміром, Профіль передчасної еякуляції (PEP), що включає критерії, оцінювані особисто самим суб'єктом за своїми власними відчуттями і дає їм свою власну оцінку (контроль над еякуляцією, задоволення від статевого акту, тощо). Суб'єкти дослідження в кінці досвіду повинні були відповісти на поставлені ним питання, які б охарактеризували ефект від лікування: «Порівняно з початком терапії, яку оцінку Ви могли б дати, і наскільки покращився ваш стан у лікуванні ПЕ: стало набагато гірше; гірше, ніж було; дещо гірше; нема змін; трохи краще; краще; набагато краще».

Аналіз об'єднаних даних III фази підтверджує, що дапоксетин 30 та 60 мг збільшив IELT та покращив інші вихідні показання щодо сексуального задоволення (згідно з повідомленнями пацієнтів). Результати оцінок окремих дослідів були схожі між собою і були включені до загального та повного аналізу, що підтверджує, що дапоксетин ефективніший, ніж плацебо, незалежно від демографічних характеристик суб'єкта.

Збільшення середнього IELT (табл. 2) було значно вищим з обох доз дапоксетину порівняно з плацебо, починаючи з першої дози досліджуваного препарату (Дапоксетин 30 мг – 2,3 хв; Дапоксетин 60 мг – 2,7 хв; плацебо, 1 ,5 хв;p

Проте, для оцінки ефективності лікування дапоксетином, при оцінюванні середнього арифметичного IELT, можлива переоцінка ефекту лікування, і в цьому плані, куди важливіше було б поглянути на середньогеометричні відхилення результатів фактичного лікування. Середнє геометричне значення IELT збільшилося з 0,8 хв на початковому етапі до 2,0 та 2,3 хв при дозах дапоксетину 30 та 60 мг відповідно (порівняно з 1,3 хв з плацебо). Так як критерії оцінки IELT мають досить широкий діапазон значень (0-120 с), і було б неправильно судити виходячи з того, що багато значень потрапляють ближче до кінця цього діапазону про неефективність лікування і припустити, що всі суб'єкти реагують на терапію саме таким чином . Середнє геометричне та кратне збільшення IELT є більш представницьким в оцінці справжнього результату лікування та мають розглядатися як сучасний універсальний стандарт для оцінки IELT. Порівняно з вихідними даними, середнє геометричне IELT підвищилося у 2,5 та 3 рази з доз дапоксетину у 30 та 60 мг відповідно. У групі плацебо таке підвищення теж було, але лише 1,6 раз. І це значення було тим вище у чоловіків, чим коротший у них час IELT, тим самим це дало передумови, що дапоксетин може бути корисним варіантом у лікуванні особливо важких форм ПЕ, у тому числі навіть при екстрагенітальних еякуляціях. Суб'єкти з початковим середнім значенням IELT 0.5 -1 хв і до 0.5 хв показали збільшення в 2,4 і 3,4 рази, відповідно з доз дапоксетину в 30 мг, і 3.0 і 4.3 хв з доз дапоксетину в 60 мг. Плацебо в цьому випадку показало лише збільшення у 1.6 та 1.7 рази.

III фаза досліджень була обмежена використанням критеріїв оцінки DSM-IV-TR, а саме, вихідного IELT менше 2 хв у 75% випадків, оцінених щонайменше у 4-х сексуальних спробах статевого акту та реєстрацією людей зі спадковою та набутою ПЕ . На основі фактичних даних ще не було визначено значення спадкової ПЕ Міжнародною спільнотою сексуальної медицини (ISSM), коли III фаза досліджень вже відбулася. Незважаючи на ці обмеження, загальна кількість суб'єктів потрапила під це визначення ISSM для спадкової ПЕ (64,9% мали спадкову ПЕ; 58% мали IELT менше 1 хв). З постфактум аналізу п'яти великих рандомізованих, подвійних, сліпих, плацебо контрольованих випробувань дапоксетину у фазі III у контексті нових критеріїв ISMM, аналогічні результати були отримані у чоловіків з IELT до 1 хв і до 0,5 хвилин вихідного значення. Поступова, більш збільшена кратність IELT проти базового рівня спостерігалася зі зменшенням базових середніх значень. Суб'єкти з базовим середніми значеннями IELT 1,5-2 хв, 1-1,5 хв, 0,5 -1 хв і менше 0,5 хв показали середнє геометричне збільшення IELT 1.5, 1.6, 1.6 та 1,7 з плацебо; 2.2, 2.3, 2.4, та 3.4 з дапоксетину 30 мг; та 2.6, 2.5, 3.0 та 4.3 з дапоксетину 60 мг. Цей постфактум-аналіз обмежувався застосуванням визначення спадкової ПЕ раніше проведених досліджень, які використовували різні включення/виключення та кінцеві точки досліджень. Тим не менш, спроба апроксимувати дані з досліджень, що надходять з гетерогенних популяцій зі спадковою та набутою ПЕ до визначення спадкової передчасної еякуляції (ПЕ) ISSM, певною мірою збалансовані завдяки нещодавно опублікованим постфактум аналізам III фази дослідження дапоксетину. Вихідні значення та подальша обробка даних показують, що є суттєві подібності у вихідних IELT, показаннях від пацієнтів про поліпшення та відповіді на терапію дапоксетином між двома видами ПЕ.

Загалом суб'єкти дослідження повідомили про значні покращення у всіх пунктах, відповідаючи на питання, які оцінювали Профіль передчасної еякуляції (PEP). Результати були однаково кращими для чоловіків зі значенням базового IELT менше 1 хв. Оцінку контролю над еякуляцією «Добре» та «Дуже добре» після 12 тижнів випробувань повідомили 26.2% з дапоксетином у 30 мг та 30.2% з дапоксетином 60 мг та всього у 11.2% з плацебо. А серед чоловіків зі значеннями IELT менше 1 хв – 19,7% з дапоксетину 30 мг та 26,0% з дапоксетину 60 мг порівняно з 7,2% у групі, які приймали плацебо. Крім того, оцінюючи загальне задоволення від статевого акту, оцінку «добре» або «дуже добре» дали 15,0% чоловіків за групами на початку дослідження та мало місце підвищення цих значень до кінця досліджень загалом (37,9% з дапоксетину 30 мг і 42,8% з дапоксетину 60 мг (порівняно з 24,4%, що приймали плацебо). Серед чоловіків зі значеннями IELT менше 1 хв цифри були такі – 32,9% з дапоксетину 30 мг та 40,0% з дапоксетину 60 мг порівняно з 10,2% у групі з плацебо.

У той час, як приблизно 70% піддослідних груп повідомили про свою тривогу і переживання з приводу передчасної еякуляції на початку лікування, через 12 тижнів це значення впало до 28,2% і 22,2% з дапоксетину 30 і 60 мг , у порівнянні з 41,9% у групі з плацебо, і до 34,9% та 28,8% з дапоксетину 30 та 60 мг серед чоловіків зі значеннями IELT менше 1 хв.

Значна кількість піддослідних повідомили, що вони задоволені результатами терапії та їх показники PEP стали «краще» або «набагато краще» на 12 тижні з дапоксетину 30 (30,7%) та 60 мг (38,3%), ніж у групі плацебо (13,9%)

Деякі дослідження показали, що ефекти ПЕ на партнера є невід'ємною частиною розуміння впливу ПЕ на людину та сексуальні відносини. Якщо ПЕ слід розглядати як захворювання, яке зачіпає як суб'єктів та їх партнерів, то партнерів також слід розглядати як важливий захід у визначенні тяжкості ПЕ та результатів лікування. Жінки-партнери повідомляли про контроль чоловіка над еякуляцією та про власне задоволення від статевого акту. Значно великий відсоток жінок-партнерів повідомили, що контроль чоловіка над еякуляцією був «добрим» або «дуже добрим» з дапоксетину 30 мг (26,7%) і 60 мг (34,3%) порівняно з плацебо (11,9%). )

Постреєстраційне дослідження дапоксетину

У 2012 році було опубліковано ще одне незалежне післяреєстраційне дослідження, в якому брали участь 19 чоловіків із вродженою ПЕ протягом 12 тижнів. Базове значення IELT пацієнтів було менше 1 хв, лікування проводилося гнучкими дозами 30 та 60 мг. 12 тижнів лікування дапоксетином завершилося 5.4- та 5.9-кратним збільшенням IELT. Що характерно, нудота, яка виявляється при перших прийомах дапоксетину, поступово послаблюється та зникла до кінця дослідження. На початку дослідження її відчували 12.5% ​​та 28.5% пацієнтів від 30 та 60 мг відповідно.