Фармакологічне лікування передчасної еякуляції

Фармакологічне лікування передчасної еякуляції

В останні кілька десятиліть методика лікування передчасної еякуляції (ПЕ) включала лише психотерапевтичну дію. Зараз модель такого лікування відійшла на задній план через свою неефективність і використовується лише у складі комплексної терапії спільно з медикаментозним лікуванням. На сьогоднішній день використання СІЗЗС для лікування раннього сім'явипорскування є більш пріорітетним, оскільки має велику доказову базу та доведену ефективність.

Використання не за прямим призначенням антидепресантів СІЗЗС, у тому числі пароксетину, сертраліну, флуоксетину, циталопраму, флувоксаміну та серотонінергічного трициклічного кломіпраміну створило революцію в лікуванні ПЕ. Ці препарати блокують зворотне захоплення аксонами серотоніну із синапсу за допомогою 5-HT транспортерів, призводять до підвищення 5-НТ нейротрансмісії, стимулюють постсинаптичні мембрани 5-НТ2С рецепторів і як наслідок беруть участь у затримці та тривалості сім'явипорскування. Тим не менш, відсутність затвердженого препарату для лікування ПЕ та дозуваннь, які використовуються для прямого лікування (не пов'язаного з ПЕ) не є правильним і ґрунтовним. Відповідно до цього, в одному дослідженні повідомлялося, що щоденний прийом низьких доз СІЗЗС не за прямим призначенням, для лікування вродженої ПЕ завершувався відмовою у 30% пацієнтів через страх небажаних побічних ефектів від «антидеприсантів». Після припинення СІЗЗС, IELT (Intravaginal Ejaculatory Latency Time – інтравагінальний час затримки еякуляції) повернувся до початкового стану протягом 1-3 тижнів у чоловіків з вродженою формою ПЕ, який був до початку терапії.

Місце дапоксетину в лікуванні ПЕ

Дапоксетин - {(+)-(S)-N,N-dimethyl-(α)-[2(1naphthal enyloxy)ethyl]-benzenemethanamine гідрохлорид } є найновішою першою сполукою, спеціально схваленою та розробленою для лікування ПЕ.

Дапоксетин є потужним СІЗЗС (PKI = 8 нМ) та структурно схожий на флуоксетин. Зв'язування з людськими клітинами радіолігандним методом дослідження показують, що дапоксетин зв'язується з переносниками зворотного захоплення 5-HT, норадреналіну(НА) та дофаміну(ТАК) та інгібує поглинання в такому порядку: НА <5-ht>> ДА. Дослідження мозку методом позитронно-емісійної томографії показали значне переміщення пов'язаного міченого дапоксетину у підкіркових зонах сірої речовини та в корі головного мозку. Нещодавня доповідь показала, що Дапоксетин значно блокує потенціалзалежні канали Kv4.3 калію, які беруть участь у регуляції вивільнення нейромедіаторів, що також дає додаткове розуміння механізму, який лежить в основі деяких лікувальних дій цього препарату.

Фармакокінетика та метаболізм

Дапоксетин піддається швидкої абсорбції та елімінації, результатом чого є мінімальне накопичення у тканинах організму та дозопропорційна фармакокінетика, яка не змінюється навіть при багаторазовому введенні, та не має відмінностей між етнічними групами. Фармакокінетичний профіль дапоксетину показує, що це хороший препарат для лікування ПЕ. Докладніше це показано на малюнку (Мал. 2), що показує концентрацію в плазмі в залежності від часу та кількості дапоксетину.

Профіль концентрації дапоксетину в плазмі після введення одноразової дози або кількох доз дапоксетину 30 мг (a) та дапоксетину 60 мг (b).

Фармакокінетика одноразових та багаторазових доз протягом 6-9 днів (30, 60, 100, 140 або 160 мг) дапоксетину були оцінені у подвійному плацебо-контрольованому дослідженні. Разові дози та кілька доз протягом 6 днів дапоксетину (60, 100, 140, або 160 мг) вводили 77 здоровим чоловікам-добровольцям. Дапоксетин має Т _макс 1.4-2.0 год і швидко досягає максимальної концентрації в плазмі (C _макс) після перорального введення . Площа під кривою концентрації та концентрація в плазмі мають тільки залежність від доз до 100 мг. Середній період напівжиття дапоксетину після прийому одноразової дози, як показує графік, становить 1,3-1,5 год. Концентрація дапоксетину в плазмі швидко знижується приблизно до 5% від С_max і час за який це відбувається приблизно становить 24 год. Біологічний період напіврозпаду дапоксетину (час за який речовина втрачає половину своєї фізіологічної активності) становить 15-19 год після одноразового прийому та 20-24 год після кількох доз 30 та 60 мг відповідно.

У другому дослідженні фармакокінетики вивчалися разові дози та багаторазові дози дапоксетину (30 мг, 60 мг), які були оцінені у рандомізованому, відкритому, подвійному, сліпому, перехресному дослідженні на 42 здорових чоловіках-добровольцях протягом 9 днів. Суб'єкти дослідження отримували одну дозу дапоксетину 30 мг або 60 мг на 1 день (стадія одноразової дози) та в дні 4-9 (стадія багаторазових доз). Дапоксетин швидко всмоктався, із середніми максимальними показниками у плазмі 297 та 498 нг/мл, а час за який була зареєстрована дана концентрація – 1,01 та 1,27 год після одноразової дози дапоксетину 30 та 60 мг, відповідно (таблиця 1). Виведення дапоксетину було швидким та двофазним, з початковим періодом напіврозпаду 1,31 та 1,42 год, а біологічний період напіврозпаду – 18,7 та 21,9 год після одноразової дози дапоксетину 30 та 60 мг відповідно. Фармакокінетика дапоксетину та його метаболітів не отримали жодного впливу при повторних добових прийомах і стійкі стани концентрації в плазмі були досягнуті протягом 4-х днів, при дуже незначному накопиченні дапоксетину (приблизно в 1,5 рази) (Мал. 2b).

Таблиця 1. Фармакокінетика одноразових доз дапоксетину (30 мг, 60 мг) та вплив їжі на фармакокінетику.

>

Їжа не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику дапоксетину. Середня максимальна концентрація дапоксетину в плазмі дещо знижується після їжі з високим вмістом жиру, з 443 нг/мл (на порожній шлунок) до 398 нг/мл (будучи ситим), та із затримкою приблизно на 0,5 год після їжі з високим вмістом жиру (1,30 год на порожній шлунок, 1,83 год будучи ситим). По таблиці видно, що швидкість абсорбції трохи зменшилася, але немає жодного ефекту (згідно з оцінкою концентрації від часу) їжі на елімінацію дапоксетину або іншого впливу на дапоксетин. Що примітно, так це те, що частота такої побочки, як нудота, зменшується після вживання жирної їжі.

Дапоксетин вільно метаболізується в печінці за допомогою декількох ізоферментів до декількох метаболітів, у тому числі диметилдапоксетин, дидеметилдапоксетин та Дапоксетин-N-оксид, які виводяться насамперед із сечею. І хоча дидеметилдапоксетин фізіологічно рівносильний дапоксетину, він має істотно меншу концентрацію в плазмі, порівняно з дапоксетином, чим обмежується його фармакологічна активність і має менший клінічний ефект, крім випадків, коли дапоксетин вживають суб'єкти з генетичними дефектами цитохрому. CYP2D6.