Logo CNDM.com.ua

Эффективность Дапоксетина. Исследовательские изыскания на основе 4-х фаз клинических испытаний на людях

        Прежде чем любой новый препарат  выходит на фармакологический рынок он должен пройти ряд изысканий в частности: доклинические исследования in vitro (исследования в пробирке), in vivo (исследования на животных) и 4 обширных фазы клинических исследований на людях. Ранее в своих статьях  мы описывали результаты  первой фазы клинических испытаний Дапоксетина, цель которой найти  клинически эффективные и безопасные дозировки, установить фармакокинетические и фармакодинамические параметры и дать предварительную оценку безопасности.

         Результаты двух исследований II фазы и пяти исследований III фазы испытаний были опубликованы в докладах [Kaufman et al. 2009;  Buvat et al. 2009;  Pryor et al. 2006; McMahon et al. 2010; Hellstrom et al. 2004, 2005;]. Все они были проведены ещё до  определения термина Международным сообществом сексуальной медицины (ISSM), как «врожденная ПЭ» и вместо  этого использовались критерии IV издания DSM (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств), что включало за основу такие критерии оценки как IELT (Интравагинальное Время Задержки Эякуляции) менее 2 мин в 75% случаев. Данные собирались как минимум на основе 4-х половых актов.

Вторая фаза испытаний Дапоксетина

          Данные по определению доз дапоксетина были получены в результате двух многоцентровых опытах II-й фазы испытаний, которые в дальнейшем использовались для определения необходимых доз для III-й фазы исследования. Оба исследования использовали рандомизированные, плацебо-контролируемыемые, двойные слепые, трехпериодные, перекрестные  исследования на субъектах с диагнозом ПЭ, в соответствии с критериями DSM-IV:  IELT менее 2 мин в 75% случаев и как минимум на основе 4-х половых актов. Исследуемый препарат вводили за 1-2 ч до планируемого полового акта, с условием, что субъекты исследования должны были заниматься сексом хотя бы два раза в неделю. На первичном этапе IELT фиксировался  с помощью секундомера. В первом исследовании, 128 из 157 рандомизированных пациентов прошли его от начала до конца. Пациенты были рандомизированы для получения 20мг, 40 мг дапоксетина или плацебо в течение 4 недель без какого-либо периода отмены между группами лечения. Базовый IELT (имеется ввиду средний исходный IELT = 1,34 мин) был оценен на основе данных предоставленных пациентами.  Во втором исследовании, участвовало  160 пациентов, из которых 130 пациентов его завершили. Пациенты были рандомизированы для получения  60 мг, 100 мг или плацебо в течение 2 недель, разделенных 3-дневными периодами отмены. Базовый IELT (средний исходный IELT = 1,01 мин) также измерялся с помощью секундомера.

          На основе данных исследований лечения, вырисовывалась такая картина – все четыре дозы дапоксетина были эффективны и превосходили плацебо в увеличении IELT в 2 – 3.2 раза в зависимости от дозы по сравнению с исходным уровнем IELT, что четко отображено в сводной таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследований II и III фаз дапоксетина. [Buvat и др. 2009; Hellstrom и др. 2004, Kaufman и др. 2009; McMahon и др. 2010;Pryor и др. 2006.]

 

 

 

Исследование фазы II

Исследование фазы III (объеденённые)

 

Исследование 1 [ Hellstrom и др. 2005 ]

Исследование 2 [Hellstrom и др. 2004 ]

Исследования 1-5 [ Buvat и др. 2009 ; Kaufman и др. 2009 ; McMahon и др. 2010 ; Pryor и др. 2006 ]

 
 

Возрастной диапазон (годы)

18-60

18-65

18-82

 
 

Критерии оценивания, IELT

DSM-IV TR,

DSM-IV TR,

DSM-IV TR,

 
 

Количество субъектов

157

166

6081

 

Период лечения

4 недели

2 недели

9-24 недели, параллельно, фиксированная доза

 

Перод отмены

Не было

72 часа

Не было

 

Дозы дапоксетина (мг)

20мг(n=145);40мг(N=141); Плацебо(N=142)

60мг(n=100); 100мг(N=155); Плацебо(N=145)

30мг(n=1613)

60мг(N=1611)

Плацебо(N=1608)

 
 

Средний исходный IELT

1.34; 1.34; 1.34

1.01; 1.01; 1.01

0.9

0.9

0.9

 

Средний IELT после терапии

2.72; 3.31; 2.22

2.86; 3.24; 2.07

3.1

3.6

1.9

 
 

IELT кратное увеличение

2.0; 2.5; 1.7

2.9; 3.2; 2.0

2.5

3.0

1.6

 

Прекращение терапии вследствие неблагоприятных факторов

0; 2; 0

0; 9; 1

3

8

1

 
 

 

Фазы клинических исследований дапоксетина

           Эффективность дапоксетина в дозировке 20мг была сравнительно небольшой, поэтому такая дозировка была исключена в дальнейших исследованиях, проходящих в фазе III. Также не нашли применения дозы свыше 60мг в дальнейших исследованиях из-за частоты возникновения побочных эффектов. Наиболее распространенными побочными эффектами была тошнота, что происходило в 0,7%, 5,6%, и 16,1% пациентах с плацебо, дапоксетин в дозировке 60мг и 100мг соответственно. В целом, дапоксетин 60мг лучше переносился, чем дапоксетин 100мг. Основываясь на этих результатах, дозы 30мг и 60мг были выбраны для дальнейшего исследования эффективности и безопасности в фазе III.

Третья фаза исследований Дапоксетина

Пять рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических испытаний III фазы включали в себя два идентичных исследования, проведенных в США, что позволило объединить данные базы данных исследований. Международные исследования по безопасности проводились также в 16 странах Европы, Аргентине, Бразилии, Канаде, Израиле, Мексике, Южной Африке, Северной Америке, а также Австралии и странах Азиатско- Тихоокеанского региона. Делалось это, чтобы исключить возможные побочные эффекты и определить эффективность в разных этнических группах. Ведь давно известно, что у разных людей из разных регионов пути метаболизма лекарств могут быть различными и что для одних может быть лекарством, для других это просто – токсин. Дапоксетин не выявил каких-либо различий в метаболизме в разных этнических группах и также показал довольно хорошую эффективность. Период терапии дапоксетином составлял от 9 до 24 недель. В целом, 6081 мужчин со средним возрастом 40,6 лет (диапазон 18-82 года) из 32 стран приняли участие в исследовании, из них 4232 (69,6%) субъектов полностью прошли  путь исследований.  Таким образом, данные клинически испытания – это фактически крупнейшая база данных, предназначенная для лечения ПЭ.

Критерии  оценки в 4-ом и 5-ом исследовании фазы III проводились согласно критериям DSM-IV-TR:  первичный IELT менее 2мин в 75% случаев, по меньшей мере, зарегистрированных  в 4-х сексуальных связях. Первичный IELT в среднем составлял 0,9 мин на основе анализов всех субъектов в целом. Не менее,  встретившихся 58% испытуемых также согласно критериям ISSM имели врожденный тип преждевременной эякуляции. Субъекты сообщили, что первые проявления ПЭ они отмечали в среднем с 15,1 лет и при отборе 64,9% субъектов классифицировались исследователями как имеющие врожденную ПЭ. Демографические и исходные характеристики были схожими в разных исследованиях, что позволило объединить данные для анализа в фазе III.

В критерии оценки было включено время, замеренное секундомером, Профиль преждевременной эякуляции (PEP), включающий в себя  критерии, оцениваемые лично самим субъектом по своим собственным ощущениям и дающим им свою собственную оценку (контроль над эякуляцией, удовлетворение от полового акта, и т.д.). Субъекты исследования в конце опыта должны были ответить на поставленные им вопросы которые бы охарактеризовали эффект от лечения: «По  сравнению с началом терапии, какую оценку Вы могли бы дать, и насколько улучшилось ваше состояние в лечении ПЭ: стало гораздо хуже; хуже, чем было; несколько хуже; нет изменений; немного лучше; лучше; намного лучше».

Анализ объединенных данных III фазы подтверждает, что дапоксетин 30 и 60 мг увеличил IELT и улучшил другие исходные показания касательно сексуального удовлетворения (согласно сообщениям пациентов). Результаты оценок отдельных опытов были похожи между собой и были включены в общий и полный анализ, подтверждающий, что дапоксетин более эффективен, нежели плацебо, независимо от демографических характеристик субъекта.

Увеличение среднего IELT (табл 2) было значительно выше с обеих доз дапоксетина по сравнению с плацебо, начиная с первой дозы исследуемого препарата (Дапоксетин 30мг – 2,3мин;  Дапоксетин 60 мг – 2,7 мин; плацебо, 1,5 мин; p

Тем не менее, для оценки эффективности лечения дапоксетином, при оцениванинии среднего арифметического IELT, возможна переоценка эффекта лечения, и в этом плане, куда  важнее было бы взглянуть на среднегеометрические отклонения результатов фактического лечения. Среднее геометрическое значение IELT увеличилось с 0,8 мин на начальном этапе до 2,0 и 2,3 мин при дозировках дапоксетина 30 и 60 мг соответственно (по сравнению с 1,3 мин с плацебо). Так как критерии оценки IELT имеют достаточно широкий диапазон значений (0-120 с), и было бы неправильно судить исходя из того, что многие значения попадают  ближе к концу этого диапазона о неэффективности лечения и предположить, что все субъекты реагируют на терапию именно таким образом. Среднее геометрическое и кратное увеличение IELT является более представительным в оценке истинного результата лечения и должны рассматриваться как современный универсальный стандарт для оценки IELT. По сравнению с исходными данными, среднее геометрическое IELT повысилось в 2,5 и 3 раза с доз дапоксетина в 30 и 60 мг соответственно. В группе плацебо такое повышение тоже имелось, но всего лишь в 1,6 раз. И это значение было тем выше у мужчин, чем более короткое у них время IELT, тем самым  это дало предпосылки предположить, что дапоксетин может быть полезным вариантом в лечении особо тяжелых форм ПЭ, в том числе даже при экстравагинальной эякуляции. Субъекты с исходным средним значением IELT  0.5 -1 мин и до 0.5 мин показали увеличение в 2,4 и 3,4 раза, соответственно с дапоксетина в 30 мг, и 3.0 и 4.3 мин с доз дапоксетина в 60 мг. Плацебо в этом случае показало лишь увеличение в 1.6 и 1.7 раза.

III фаза исследований была ограничена использованием критериев оценки DSM-IV-TR, а именно, исходного IELT менее 2 мин в 75% случаев, оцененных по меньшей мере в 4-х сексуальных попытках полового акта и регистрацией людей с наследственной и приобретенной ПЭ. На основе фактических данных ещё не было определено значение  наследственной ПЭ Международным сообществом сексуальной медицины (ISSM), когда III фаза исследований уже проделывалась. Несмотря на эти ограничения, общее число субъектов попало под это определение ISSM для наследственной ПЭ (64,9% из них имели наследственную ПЭ;  58% имели IELT менее 1 мин). Из постфактум анализа пяти крупных рандомизированных, двойных, слепых, плацебоконтролируемых испытаний дапоксетина в  фазе III, в контексте новых критериев ISMM, аналогичные результаты были получены у мужчин с IELT до 1 мин и до 0,5 минут исходного значения. Постепенная,  более увеличенная кратность IELT по сравнению с исходным уровнем наблюдалась с уменьшением исходных  средних значений. Субъекты с исходными средними значениями IELT 1,5-2 мин, 1-1,5 мин, 0,5 -1 мин и менее 0,5 мин показали среднее геометрическое увеличение IELT в 1.5, 1.6, 1.6 и 1,7 с плацебо; 2.2, 2.3, 2.4, и 3.4 с дапоксетина 30мг; и 2.6, 2.5, 3.0, и 4.3 с дапоксетина 60 мг. Этот постфактум-анализ ограничивался применением определения наследственной ПЭ ранее проведенных исследований, которые использовали различные включения/исключения и конечные точки исследований. Тем не менее, попытка аппроксимировать данные из исследований, поступающих из гетерогенных популяций с наследственной и приобретенной ПЭ к определению наследственной преждевременной эякуляции (ПЭ) ISSM в некоторой степени сбалансировались благодаря недавно опубликованных постфактум анализам III фазы исследования дапоксетина. Исходные значения и последующая обработка данных  показывают, что имеются существенные сходства в исходных IELT,  показаниях от пациентов об улучшениях и ответы на дапоксетин между двумя видами ПЭ.

В целом, субъекты исследования сообщили о значительных улучшениях со всех пунктов, отвечая на вопросы, которые оценивали Профиль преждевременной эякуляции (PEP). Результаты были  одинаково лучше для мужчин со значением исходного IELT менее 1 мин. Оценку контроля над эякуляцией «Хорошо» и «Очень хорошо» после 12 недель испытаний сообщили 26.2% с дапоксетином в 30мг и 30.2% с дапоксетином 60мг и всего в 11.2% с плацебо. А среди мужчин со значениями IELT менее 1 мин - 19,7% с дапоксетина 30мг и 26,0% с дапоксетина 60мг по сравнению с 7,2% в группе принимавших плацебо. Кроме того, оценивая общее удовлетворение от полового акта, оценку «хорошо» или «очень хорошо» дали 15,0% мужчин по группам в начале исследования и имело место повышения этих значений к концу исследований в целом (37,9% с дапоксетина 30мг и 42,8% с дапоксетина 60мг по сравнению с 24,4% принимавших плацебо). Среди мужчин со значениями IELT менее 1мин цифры были такие – 32,9% с дапоксетина 30мг и 40,0% с дапоксетина 60мг по сравнению с 10,2% в группе с плацебо.

В то время, как примерно 70% испытуемых по группам сообщили о своей тревоге и переживаниях по поводу преждевременной эякуляции в начале лечения, через 12 недель это значение упало до 28,2% и 22,2% с дапоксетина 30 и 60мг, по сравнению с 41,9% в группе с плацебо, и до 34,9% и 28,8% с дапоксетина 30 и 60мг среди мужчин со значениями IELT менее 1 мин.

Значительное количество испытуемых сообщили, что они удовлетворены результатами терапии и  их показатели PEP стали «лучше» или «намного лучше» на 12 неделе с дапоксетина 30 (30,7%) и 60 мг (38,3%), чем в группе плацебо (13,9%; р

Некоторые исследования показали, что эффекты ПЭ на партнера являются неотъемлемой частью понимания воздействия ПЭ на человека и на сексуальные отношения. Если ПЭ следует рассматривать как заболевание, которое затрагивает как субъектов и их партнеров, то партнеров также следует рассматривать в качестве важной меры в определении  тяжести ПЭ и результатов лечения. Женщины-партнеры сообщали, о контроле мужчины над эякуляцией и о собственном удовлетворения от полового акта. Значительно большой процент женщин-партнеров сообщили, что контроль мужчины над эякуляцией был «хорошо» или «очень хорошо» с дапоксетина 30 мг (26,7%) и 60 мг (34,3%) по сравнению с плацебо (11,9%; р

Пострегистрационное исследование дапоксетина.

В 2012 году было опубликовано ещё одно независимое пострегистрационное исследование, в котором принимали участие 19 мужчин с врожденной ПЭ на протяжении 12 недель. Исходное значение IELT испытуемых было менее 1 мин, лечение проводилось гибкими дозами 30 и 60мг. 12 недель лечения дапоксетином завершилось 5.4-и 5.9- кратным увеличением IELT. Что характерно, тошнота, которая проявлялась при первых приёмах дапоксетина, постепенно ослабляется и исчезла к концу исследования. В начале исследования её испытывали 12.5% и 28.5% пациентов от 30 и 60 мг соответственно.

Leave a reply