Logo CNDM.com.ua

Фармакологическое лечение преждевременной эякуляции

Фармакологическое лечение преждевременной эякуляции

          В последние несколько десятилетий методика лечения преждевременной эякуляции (ПЭ) включала в себя лишь психотерапевтическое воздействие. Сейчас модель такого лечения отошла на задний план по причине своей неэффективности и используется лишь в составе комплексной терапии совместно с медикаментозным лечением. На сегодняшний день использование СИОЗС для лечения  раннего семяизвержения является  более предпочтительным, поскольку  имеет большую доказательную базу и эффективность.

            Использование не по прямому назначению антидепрессантов СИОЗС, в том числе пароксетин, сертралин, флуоксетин, циталопрам и флувоксамин, и серотонинергического трициклического кломипрамина создало революцию в лечении ПЭ. Эти препараты блокируют обратный захват аксонами серотонина из синапса посредством  5-HT транспортеров, приводят к повышению 5-НТ нейротрансмиссии, стимулируют  постсинаптические  мембраны 5-НТ2С рецепторов и как следствие участвуют в задержке и  продолжительности семяизвержения. Тем не менее, отсутствие утвержденного препарата для ПЭ и следование дозировкам, которые используются для прямого лечения (не связанного с ПЭ) не является правильным и основательным. В соответствии с этим, в одном исследовании сообщалось, что ежедневный прием низких доз СИОЗС не по прямому назначению, для лечения врожденной ПЭ завершался отказом в 30% испытуемых мужчин из-за страха нежелательных побочных эффектов от «антидеприсантов». После прекращения СИОЗС, IELT (Intravaginal Ejaculatory Latency Time – интравагинальное время задержки эякуляции) вернулось к первоначальному исходному состоянию в течение 1-3 недель у мужчин с врожденной ПЭ, что было до начала терапии. Так или иначе, существуют некоторые предварительные свидетельства того, что лечение сопутствующих факторов риска у мужчин с приобретенной ПЭ, например, эректильная дисфукция  и тревожность, может быть связана с ухудшением  IELT, в результате последующего вывода из организма СИОЗС.

Место дапоксетина в лечении ПЭ

           Дапоксетин - {(+)-(S)-N,N-dimethyl-(α)-[2(1naphthal enyloxy)ethyl]-benzenemethanamine гидрохлорид } является новейшим первым  соединением, специально одобренным и разработанным для лечения ПЭ.  Дапоксетин является мощным SSRI (PKI = 8 нМ) и структурно похож на флуоксетин.  Равновесие связывания с человеческими клетками радиолигандным методом исследования показывают, что  дапоксетин связывается с переносчиками обратного захвата 5-HT, норадреналина(НА) и дофамина(ДА) и ингибирует поглощение в следующем порядке: НА <5-ht>> ДА. Исследования мозга методом позитронно-эмиссионной томографии показали значительное перемещение связанного меченого дапоксетина  в подкорковых зонах серого вещества и в коре головного мозга.  Недавний доклад показал, что Дапоксетин значительно блокирует   потенциалзависимые каналы Kv4.3 калия, которые участвуют в регуляции высвобождения нейромедиаторов, что также дает дополнительное понимание механизма, лежащего в основе некоторых  лечебных действий этого препарата.

Фармакокинетика и метаболизм

          Дапоксетин подвергается быстрой абсорбции и элиминации, результатом чего есть минимальное накопление в тканях организма и  дозо-пропорциональная фармакокинетика, которая не изменяется даже при многократном введении и употреблении, и не имеет различий между этническими группами. Фармакокинетический профиль дапоксетина показывает, что это хороший кандидат на должность в лечении  ПЭ. Более подробно это   показано на рисунке (Рис. 2), показывающем  концентрацию в плазме крови в зависимости от времени и количества дапоксетина.

Фармакокинетика дапоксетина и профиль концентрации

Профиль концентрации дапоксетина в плазме крови после введения однократной дозы или нескольких доз дапоксетина 30 мг (a) и дапоксетина 60 мг (b).

           Фармакокинетика однократных  и многократных доз в течение 6-9 дней (30, 60, 100, 140 или 160 мг) дапоксетина были оценены в  двойном плацебо-контролируемом  исследовании. Разовые дозы и несколько доз в течение 6 дней дапоксетина (60, 100, 140, или 160 мг) вводили 77 здоровым мужчинам-добровольцам.  Дапоксетин имеет Т макс 1.4-2.0 ч и быстро достигает максимальной концентрации в плазме (C макс) после перорального введения. И площадь под кривой концентрации и концентрация в плазме крови  имеют  только зависимость от доз до 100мг. Средний период полужизни дапоксетина после приема однократной дозы, как показывает график, составляет 1,3-1,5 ч. Концентрации дапоксетина в плазме быстро снижается примерно до 5% от Сmax  и время за которое это происходит приблизительно составляет  24 ч. Биологический период полураспада дапоксетина (время за которое вещество теряет половину своей физиологической активности)  составляет  15-19 ч после однократного приема и 20-24 ч после нескольких доз 30 и 60 мг соответственно.

            Во втором исследовании фармакокинетики изучались разовые дозы и многократные дозы дапоксетина (30 мг, 60 мг), которые  были оценены в рандомизированном,  открытом, двойном, слепом, перекрестном исследовании на  42 здоровых мужчинах-добровольцах в течение 9 дней.  Субъекты  исследования получали одну дозу дапоксетина 30 мг или 60 мг на 1 день (стадия однократной дозы), и в дни 4-9 (стадия многократных доз). Дапоксетин быстро всасывался, со средними максимальными показателями в плазме 297 и 498 нг / мл,  а время в которое была зарегистрирована данная концентрация -   1,01 и 1,27 ч  после однократной дозы дапоксетина 30 и 60 мг, соответственно ( таблица 1 ). Выведение дапоксетина было быстрым и двухфазным, с начальным периодом полураспада 1,31 и 1,42 ч, а биологический период полураспада -  18,7 и 21,9 ч после однократной дозы дапоксетина 30 и 60 мг, соответственно. Фармакокинетика дапоксетина и его метаболитов не получили никакого влияния при повторных суточных приемах и устойчивые состояния концентрации в плазме крови были достигнуты в течение 4-х дней, при очень незначительном накоплении дапоксетина (примерно в 1,5 раза) (Рис. 2b).

Таблица 1. Фармакокинетика однократных доз дапоксетина (30 мг, 60 мг) и влияние еды на фармакокинетику.

Влияние пищи на фармакокинетику Дапоксетина

         Еда не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику дапоксетина.  Средняя максимальная концентрация дапоксетина в плазме несколько снижается после еды с высоким содержанием жира, с 443 нг / мл (на пустой желудок) до 398 нг / мл (будучи сытым), и с задержкой примерно на 0,5 ч после еды с высоким содержанием жира (1,30ч на пустой желудок , 1,83ч будучи сытым ). По таблице видно, что скорость абсорбции немного уменьшилась, но нет никакого эффекта (согласно оценке  концентрации от времени) пищи на элиминацию дапоксетина или другого воздействия на дапоксетин. Что примечательно, так это то, что частота такой побочки, как  тошнота, уменьшается после употребления жирной еды [ с 24% (7/29) от голодных субъектов до  14% (4/29) от сытых субъектов].

         Дапоксетин свободно метаболизируется в печени с помощью  нескольких изоферментов до нескольких метаболитов, в том числе диметилдапоксетин, дидеметилдапоксетин и Дапоксетин-N-оксид, которые выводятся  в первую очередь с мочой. И хотя дидеметилдапоксетин физиологически равносилен дапоксетину, он имеет существенно меньшую концентрацию в плазме, по сравнению с дапоксетином, чем ограничивается его фармакологическая активность и оказывает меньший клинический эффект, кроме случаев, когда дапоксетин употребляют субъекты с генетическими дефектами  цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или принимающие  ингибиторы CYP2D6. 

Leave a reply